近日，我院王丹副教授小组在《自然通讯》（Nature Communications）在线发表了题为“核糖核酸内切酶Arlr通过下调脂解基因来维持衰老过程中的脂质稳态（The endoribonuclease Arlr is required to maintain lipid homeostasis by downregulating lipolytic genes during aging）”的研究论文。脂质代谢紊乱与衰老及年龄相关疾病密切相关，但人们对衰老过程中脂质代谢是如何调节的知之甚少。该研究以模式昆虫果蝇脂肪组织为材料，揭示了EndoU样核糖核酸内切酶作为脂肪分解负调节因子的分子机制。

衰老是癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等疾病发展的主要风险因素。脂肪通常被认为对健康和寿命有负面影响，脂肪积累或脂质稳态失衡会增加患代谢疾病的风险。但是脂质除了提供能量外，还可能对健康和长寿有益。许多研究已经表明衰老和脂质之间存在复杂联系。脂质代谢在衰老过程中是如何调节的是一个非常有趣的问题。

该研究首次报道了果蝇核糖核酸内切酶CG2145，即哺乳动物EndoU同源物，作为年龄相关脂质调节剂(Age-related lipid regulator/Arlr)的分子调控机制。在衰老的成虫脂肪组织中，Arlr对于维持脂滴（LD）中的脂质储存是必要的。arlr缺失后脂滴变小，成虫寿命缩短。这些缺陷可以通过高脂肪或高糖饮食来挽救。arlr突变体脂肪组织的RNA-seq、RIP-seq、荧光素酶报告实验等结果表明，Arlr通过降解脂肪分解基因的mRNA来影响脂质代谢。这一机制得到了进一步的遗传学实验支持，敲低Lsd-1、regucalcin、yip2或CG5162这些编码脂肪分解蛋白的任何一个基因，都可以挽救arlr突变体的LD缺陷。此外，研究还发现，表达Arlr的果蝇旁系同源物dEndoU或人类直系同源物ENDOU均可挽救arlr突变体的LD缺陷，表明EndoU家族蛋白在脂解中的功能具有保守性。了解衰老过程中脂滴稳态的调控机理对脂质代谢相关疾病、衰老和寿命具有重要意义。

我院已毕业博士研究生孙晓维为该论文第一作者，王丹副教授为通讯作者。沈杰教授参与了指导工作，博士研究生孔雪参与了研究工作，哈佛医学院Norbert Perrimon教授编辑了文章并提出建议。该研究得到了国家自然科学基金重点项目（32030012）和面上项目（31872293）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42042-7