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【科研进展】刘俊峰教授团队发现同时靶向海藻糖合成途径两种酶的抑制剂
发布日期:2024-02-03 浏览次数: 信息来源:植保学院 字号:[ ]

作物真菌病害严重影响着农业生产和食品安全。例如,稻瘟菌引起稻瘟病是水稻产量的持续威胁,灰霉的寄主范围广泛、造成的经济损失难以估计,禾谷镰孢菌分泌的毒素严重威胁着人和动物的健康。目前,化学防治仍是控制作物真菌病害的主要策略之一,但长期施用作用模式单一的杀菌剂造成抗药性问题日益严峻,迫切需要开发新的杀菌剂靶标和高特异性、作用模式新颖的小分子抑制剂。

海藻糖是一种二糖,在病原真菌的致病、能量代谢、胁迫响应、细胞壁稳定性等方面发挥重要作用。海藻糖在动物中不存在,所以其合成酶可作为相对安全的杀菌剂靶标。海藻糖的主要合成途径涉及海藻糖合成酶(TPS)和海藻糖磷酸酶(TPP)两种酶,分两步以葡萄糖为底物合成海藻糖。前期,刘俊峰团队解析了稻瘟菌Tps1MoTps1母体及其底物复合物的晶体结构,为基于结构的化合物筛选奠定了基础。

近期,刘俊峰团队联合中国农业大学理学院段红霞教授在《农业食品化学杂志》(Journal of Agricultural and Food Chemistry)发表了题为《靶向海藻糖生物合成途径的双特异性抑制剂》(Dual-Specificity Inhibitor Targets Enzymes of the Trehalose Biosynthesis Pathway)的研究论文。该研究通过基于结构的虚拟筛选和后续分析验证,获得了同时靶向MoTps1MoTps2-TPP两个蛋白的小分子抑制剂A1-4

该研究首先基于MoTps1的晶体结构,对Maybridge化合物库进行了虚拟筛选,然后将打分较高的小分子化合物通过表面等离子共振(SPR)进行进一步筛选鉴定,获得与MoTps1亲和力较高的两个小分子A1-4A1-11TPSTPP都可结合海藻糖的前体海藻糖-6-磷酸,其底物结合口袋具有相似的特征。进一步分析发现,A1-4A1-11均可与MoTps1MoTps2-TPP互作;酶活测试表明,A1-4能抑制MoTps1MoTps2-TPP的活性,而A1-11MoTps1活性的抑制能力较弱,对MoTps2-TPP的活性则没有抑制能力;体内活性测试表明,A1-4能地抑制稻瘟菌的生长、致病和附着胞发育,且在25ppm即可杀死孢子,这与ΔMoTps2的稻瘟菌表型一致。


后续氢氘交换质谱(HDX和突变体分析的结果表明A1-4结合TPSTPP的底物结合口袋,这与A1-4能抑制MoTps1MoTps2-TPP酶活的测试结果一致。此外,A1-4还能抑制灰霉菌和禾谷镰孢菌的生长和致病,表明该化合物具有广谱的抑菌活性性。

植物保护学院博士生陈怡彤为论文的第一作者,刘俊峰教授和王冬立副教授为论文的通讯作者。植物保护学院彭友良教授、杨俊教授为稻瘟菌表型测试方面的工作提供了重要支持。本研究虚拟筛选方面工作由理学院段红霞教授课题组完成,相关小分子化合物的优化结果已合作发表于European Journal of Medicinal Chemistry期刊。本研究得到了国家重点研发计划项目、云南省重大科技专项计划、拼多多-中国农业大学研究基金等项目的支持。新的杀菌剂靶标的发现和特异性小分子抑制剂的筛选是该团队主要研究方向之一,上述研究成果是继2023mBio上发表的明确MAPK之一Mps1的成靶性及其抑制剂作用机制之后的又一新进展

 

相关论文:

Chen Y. et al. Dual-specificity inhibitor targets enzymes of trehalose biosynthesis pathway. J Agric Food Chem. 2024, 72, 209−218. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.3c06946

Kong Z. et al. Structure-aided identification of an inhibitor targets Mps1 for the management of plant-pathogenic fungi, mBio, 2023, 14, e0288322. https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.02883-22

Jiang Z. et al. Discovery of novel isopropanolamine inhibitors against MoTPS1 as potential fungicides with unique mechanisms. Eur J Med Chem 2023, 15, 115755. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115755

Wang S. et al. Crystal structures of Magnaporthe oryzae trehalose-6-phosphate synthase (MoTps1) suggest a model for catalytic process of Tps1. Biochem J. 2019, 476, 3227-3240. https://doi.org/10.1042/BCJ20190289


[责任编辑 靳笑笑]

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