近日，植物保护学院段元格副教授在《分子进化杂志》（Journal of Molecular Evolution）发表了题为《功能性A-to-I mRNA编辑的终极问题：为什么不直接在基因组上编码G？》（An ultimate question for functional A-to-I mRNA editing: why not a genomic G?）的论文。该研究从生命科学的独特视角出发，探讨核心问题：为什么进化选择了A-to-I mRNA编辑（效果上等同于A-to-G突变），而不是直接简单地将基因组序列从A变为G？文章指出，证明一个RNA编辑位点在进化上的适应性，即RNA编辑比DNA突变更具有优势，要比单纯揭示一个RNA编辑位点的功能要困难得多。

自然科学不同领域的研究有一些共同点，如好奇心驱动、基于实验观测等。而其中生命科学区别于物理学和化学的一个重要方面在于，物理和化学通常在回答“what”与“how”类型的问题，而生命科学除了回答“what”与“how”，还会去思考并回答“why”（图1）。“苹果为什么落地？”或“氢和氧为什么生成水？”，这一类物理/化学问题看似在问“why”，但本质上是属于“how”，因为公式和定理就能解释观察到的现象。相比之下，“人类为什么直立行走？”或“雄孔雀为什么拥有华丽的尾羽？”这些生物学问题，除了用发育调控机制去解释性状的形成（属于“how”的范畴）之外，同样有趣的问题是去思考生物体为什么需要这些性状（why）？这些性状给生物体带来了哪些好处与适应性优势？

图1 生命科学与物理学和化学在“思维方式”上的重要差异。物理和化学更多地回答“how”类型的机制问题，而生命科学除了回答分子机制，还会思考“why”，即生物体为什么具有某个特征，有什么好处？

在进化生物学的研究中，“why”问题尤其普遍。以A-to-I mRNA编辑为例，对于每一个功能性mRNA编辑位点，我们都可以问：“如果发生RNA编辑之后的I（G）型的序列是比A型序列更好的，那么为何基因组不直接编码为G，而要采用RNA编辑这种更复杂的方式？”

为了解释这些看似不合理的复杂性的形成过程，需要引入constructive neutral evolution（CNE）理论。该理论认为，在进化过程中，一些不合理的事情可能偶然发生，并且一旦复杂的机制形成了，就难以回复到原始的简单状态。例如，在纤毛虫的生命周期中，存在一种“整理基因组”的纠正机制，能够从混乱的生殖细胞基因组中重新排列出体细胞的“正常”基因组。一旦这种纠正机制建立起来，它就变得不可或缺，并会不断容忍新的突变使生殖细胞基因组变得越来越混乱：因为根据热力学第二定律（熵增加原理），从有序变成无序很容易，而从无序变成有序很难。这些复杂的特征并不一定比简单的特征更好，它们可能是非必要的，但可以通过一系列的中性事件和遗传漂变而产生。因此，CNE理论能解释一些功能性A-to-I mRNA编辑位点的形成：RNA编辑机制的存在容忍了基因组G-to-A突变的产生，因为这些A位点在RNA层面又能通过编辑产生G（Jiang and Zhang, 2019, Nat. Commun.）。

然而，CNE理论难以解释RNA编辑位点的维持（保留）。首先我们以断裂基因中的内含子为例：如果内含子注定被剪切去除，那么为何基因组上还要保留内含子？事实上，期望一系列的回复突变使断裂基因变回原始状态是不切实际的，因此没有必要问“为什么这些机制（如剪接）不变回到它们原来的简单状态？”（图2）。但不同的是，对于功能性A-to-I mRNA编辑位点，如果G真的比A好，那么通过简单的A-to-G DNA点突变就能完全取代RNA编辑的作用！CNE理论无法解释为什么基因组中这些位点在漫长的演化过程中完美地维持着RNA编辑状态（图2）。这提示我们，RNA编辑的进化意义可能远比我们想象的更为复杂，除了单纯揭示编辑位点的功能，还需要进一步的研究来揭示其适应性优势。

图2 CNE理论可以解释不必要的复杂过程的产生，但不能解释复杂过程的维持。对于剪接，期望通过一系列回复突变来恢复原始的无内含子的状态是不切实际的。但对于A-to-I RNA编辑，如果G确实比A更好，那么一个DNA点突变就足以变为更好的状态。

文章进一步探讨了关于近期报道的功能性mRNA编辑位点的几个困惑。在黑腹果蝇的谷氨酸门控氯离子通道GluClα上存在一个高度保守的RNA编辑位点，该位点通过A-to-I RNA编辑产生Ile>Val的序列变化，阻止编辑则会影响果蝇嗅觉行为（Zak et al., 2024, Sci. Adv.）。这毫无疑问是一个功能重要的RNA编辑位点。然而，令人疑惑的是，如果G比A好，为什么生物体在进化中选择在此位点保持RNA编辑状态，而不是直接在基因组的相应位置用G取代？同样的疑惑亦存在于头足类动物kinesin-1蛋白上的RNA编辑位点（Birk et al., 2023, Cell）。

在回答“为何不直接将基因组序列变为G”之前，文章探讨了在某些特殊情况下，我们无需追问此问题。例如：

（1）非适应性或非功能性编辑位点。在这种情况下，G并不一定比A好，我们自然不需要问“为何基因组不变成G”。

（2）如果I（次黄嘌呤）存在特异性与之结合的阅读蛋白（reader）。这种情况下，I可以通过其它途径发挥功能，而不仅仅是等同于一个A-to-G突变。

（3）如果RNA编辑过程本身重要，而编辑的结果（序列）不重要。例如哺乳动物ADAR1对重复序列的编辑可能属于这种情况。

（4）如果I与G的碱基性质并不完全相同。这样一来，也不需要问“为何基因组不变成G”，因为I并不能完全被G取代。例如tRNA的A34位的RNA编辑就属于此类情况。

（5）在CNE情况下，一些有害G-to-A基因组突变被RNA编辑机制所容忍，因为A-to-I编辑能起到回补作用。

（6）有效种群数量小，遗传漂变（随机性）强。

除了以上几种特殊情况，对于其它任何功能性mRNA编辑位点，我们都需要问“为何不直接将基因组序列变为G？”

文章指出，“为什么不（why not）”的答案之一是“不能（cannot）”。基因组上直接编码G可能会在不同组织或发育阶段之间引起多效性和拮抗作用。哺乳动物谷氨酸受体基因GRIA2中的Q>R编辑位点在所有研究过的哺乳动物的大脑中必须进行100%水平的编辑，否则动物会发生异常甚至致死。这种极端情形让人怀疑是否基因组直接编码G会更好？但我们在穷尽了470个哺乳动物基因组后，竟然发现没有任何物种该位点基因组被G取代。初步研究推测其原因可能是在非脑组织中GRIA2未编辑的版本（A型的产物）是必需的，因此不能简单地将基因组变成G（Ma et al., 2024, J. Mol. Evo.）。RNA编辑则规避了DNA突变的多效性，其灵活调控的方式是优势所在。

然而，欲通过实验证明特定RNA编辑位点的适应性（相比于DNA突变的优势）是困难的，至少比单纯证明一个位点的功能性要复杂。一个适应性RNA编辑位点应该比“不可编辑型”和“完全编辑型”的等位基因具有更高的适合度。尽管在真菌中已经实验证明了个别RNA编辑位点的适应性优势（Xin et al., 2023, PNAS; Qi et al., 2024, Sci. Adv.），但在动物中，这一问题尚未回答，仍然有待进一步研究。

中国农业大学植物保护学院段元格副教授为论文通讯作者，本科生谢秋骅为论文第一作者。该研究得到中国农业大学2115人才培育发展计划的支持。文章的三位审稿人对于本文给予高度评价。一位审稿人说：“本人从事科研几十年，竟然从未意识到生物学与其它科学领域有这样的区别，而现在我被说服了，这太神奇了！”

原文链接：https://doi.org/10.1007/s00239-025-10238-8