昆虫在整个生长发育过程中都伴随着几丁质的周期性降解和合成，与该过程相关的酶有几丁质合酶和几丁质水解酶。在几丁质降解过程中，几丁质酶和β-N-乙酰己糖胺酶起着至关重要的作用，前者将几丁质水解为几丁寡糖，后者将几丁寡糖水解为单糖，两者协同合作，完成几丁质的高效降解。几丁质酶OfChtI来源于亚洲玉米螟体内，主要负责亚洲玉米螟蜕皮时旧表皮几丁质的降解，被认为是设计绿色农药的潜在靶标。

近年来，计算机辅助药物设计（computer-aided drug design, CADD）发展迅速，已经从原来的基础理论发展成为一门综合实用的学科，被许多药物研发公司采用，并取得了极大的成功。CADD不仅能够大大降低药物开发中的投资，节省有限的实验资源，减少盲目的浪费，而且还可以大大缩短药物研发的周期。因此，本研究基于计算机辅助药物设计方法，开展几丁质酶OfChtI抑制剂的从头设计，希望获得新型、易合成且高效的几丁质酶抑制剂。

在2014年，大连理工杨青教授课题组已经解析出几丁质酶OfChtI的晶体结构（PDB ID: 3WL1、3WQV），这为开展OfChtI抑制剂的研究奠定了基础。首先，通过分子对接及分子动力学模拟研究已解析的晶体结构，确定关键的氨基酸，构建药效团模型，用于基于结构的虚拟筛选（structure-based virtual screening, SBVS）；然后，将所得结果进行聚类分析，选择其中一类表现突出的结构，进行合成及生物活性验证，获得新型骨架结构且易合成的OfChtI抑制剂先导化合物。在这一研究中，聚类分析方法的引入，有效的提高了筛选成功率，节省了筛选时间。紧接着，通过研究先导化合物与OfChtI的作用机制，确定这类结构的化合物在结合腔中的结合模式，开展基于结合口袋的先导优化策略，成功获得纳摩尔级别的OfChtI抑制剂类似物。通过分析化合物与靶标之间的结合模式，可以有效指导化合物的优化方向，提高优化的准确性。

本研究借助计算机辅助药物设计方法成功获得具有一定抑制作用的几丁质酶OfChtI抑制剂类似物，为后续研究奠定了有利基础。同时，研究中所采用的方法可广泛应用于其他药物分子的设计与发现。

董雅雯，为理学院农药学专业2017级博士研究生；导师：张莉副教授、凌云教授、何雄奎教授。

参考文献：

1. Yawen Dong, Xi，Jiang, Tian Liu, Yun Ling, Qing Yang, Li Zhang, and Xiongkui He. Structure-based virtual screening, compound synthesis, and bioassay for the design of chitinase inhibitors, J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 3351−3357.

2. Yawen Dong, Song Hu, Xi Jiang, Tian Liu, Yun Ling, Xiongkui He, Qing Yang, and Li Zhang. Pocket-based lead optimization strategy for the design and synthesis of chitinase inhibitors. J. Agric. Food Chem. 2019, DOI: 10.1021/acs.jafc.9b00837.